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Clorhidrato de Amiodarona Clorhidrato de Amiodarona comprimido de hidrocloruro de amiodarona AvKARE, Inc. DESCRIPCIÓN amiodarona HCl es un miembro de una clase de fármacos antiarrítmicos con predominantemente de clase III (Vaughan WilliamsC amarillo Nº 6 lago (200 y sólo 300 mg), lactosa anhidra, estearato de magnesio y povidona . La amiodarona es un derivado de benzofurano:. 2-butil-3-benzofuranilo 4-2- (dietilamino) clorhidrato de cetona etoxi-3,5-diiodophenyl La fórmula estructural es la siguiente: amiodarona HCl es un polvo cristalino blanco a color crema . es ligeramente soluble en agua, soluble en alcohol, y totalmente soluble en cloroformo. contiene 37,3 yodo en peso. Electrofisiología Farmacología clínica / Mecanismos de acción en los animales, HCl amiodarona es eficaz en la prevención o supresión de arritmias inducidas experimentalmente. la efecto antiarrítmico de amiodarona puede ser debido a al menos dos propiedades principales: una prolongación de la duración del potencial de acción de células del miocardio y el período refractario y el antagonismo no competitivo de - y adrenoceptores. La amiodarona prolonga la duración del potencial de acción de todas las fibras cardiacas mientras que causan una reducción mínima de dV / dt (velocidad máxima carrera ascendente del potencial de acción). El período refractario se prolonga en todos los tejidos cardíacos. La amiodarona aumenta el período refractario cardiaca sin influir en el potencial de reposo de la membrana, excepto en las células automáticas donde se reduce la pendiente de la prepotencial, en general la reducción de automaticidad. Estos efectos electrofisiológicos se reflejan en una frecuencia sinusal disminuido de 15 a 20, el aumento de los intervalos PR y QT de alrededor de 10, el desarrollo de u-ondas, y los cambios en el contorno de la onda T. Estos cambios no deben requieren la interrupción del tratamiento con amiodarona, ya que son evidencia de su acción farmacológica, aunque la amiodarona puede causar bradicardia sinusal marcada o paro sinusal y bloqueo cardíaco. En raras ocasiones, prolongación del intervalo QT se ha asociado con un empeoramiento de la arritmia (ver). Hemodinámica En estudios con animales y después de la administración intravenosa en el hombre, amiodarona relaja el músculo liso vascular, reduce la resistencia vascular periférica (postcarga), y aumenta ligeramente el índice cardíaco. Después de la dosificación oral, sin embargo, la amiodarona produce ningún cambio significativo en la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), incluso en pacientes con FEVI deprimida. Después de la dosificación intravenosa aguda en el hombre, la amiodarona puede tener un efecto inotrópico negativo leve. Farmacocinética Tras la administración oral en el hombre, se absorbe lentamente y de forma variable la amiodarona. La biodisponibilidad de la amiodarona es de aproximadamente 50, pero ha variado entre 35 y 65 en varios estudios. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 3 a 7 horas después de una sola dosis. A pesar de esto, el comienzo de la acción se puede producir en 2 a 3 días, pero más comúnmente tarda de 1 a 3 semanas, incluso con dosis de carga. Las concentraciones plasmáticas con la administración crónica de 100 a 600 mg / día son aproximadamente proporcionales a la dosis, con un aumento medio de 0,5 mg / L para cada 100 mg / día. Estos medios, sin embargo, incluyen una considerable variabilidad individual. La comida aumenta la velocidad y grado de absorción de la amiodarona. Los efectos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de la amiodarona se han estudiado en 30 sujetos sanos que recibieron una dosis única de 600 mg inmediatamente después de consumir una comida rica en grasas, y tras un ayuno nocturno. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (C max) de amiodarona aumentado en 2.3 (intervalo 1.7 a 3.6) y 3,8 (rango de 2/7 a 4/4) veces, respectivamente, en presencia de alimentos. Los alimentos también aumentó la tasa de absorción de la amiodarona, disminuyendo el tiempo de la concentración plasmática máxima (Tmax) por 37. El AUC y Cmax del metabolito principal de la amiodarona decir, desethylamiodarone (DEA) aumentó en un 55 (rango de 58 a 101 ) y 32 (intervalo de 4 a 84), respectivamente, pero no hubo ningún cambio en la T max en la presencia de alimentos. La amiodarona tiene un volumen muy grande pero variable de distribución, con un promedio de 60 L / kg, debido a la extensa acumulación en varios sitios, especialmente tejido adiposo y los órganos altamente perfundidos, tales como el hígado, el pulmón y el bazo. Uno de los principales metabolitos de la amiodarona, DEA, ha sido identificado en el hombre que se acumula en un grado aún mayor en casi todos los tejidos. están disponibles en la actividad de la DEA en los seres humanos pero no los datos, pero en los animales, tiene electrofisiológico significativa y efectos antiarrítmicos en general similar a la amiodarona en sí. DEAs papel exacto y la contribución a la actividad antiarrítmica de amiodarona oral no son ciertas. El desarrollo de la Clase III ventricular máxima efectos después de la administración de amiodarona oral en humanos se correlaciona más estrechamente con la acumulación de la DEA en el tiempo que con la acumulación de la amiodarona. La amiodarona es metabolizado a la DEA por el grupo de enzimas del citocromo P450 (CYP), específicamente CYP3A y CYP2C8. La isoenzima CYP3A está presente tanto en el hígado y los intestinos. In vitro, la amiodarona y la DEA, exhiben un potencial para inhibir el CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, CYP2A6, CYP2B6 y CYP2C8. La amiodarona y la DEA también tienen un potencial para inhibir algunos transportistas tales como P-glicoproteína y transportador de cationes orgánicos (OCT2). La amiodarona se elimina principalmente por metabolismo hepático y excreción biliar y hay excreción insignificante de amiodarona o la DEA en la orina. Ni amiodarona ni DEA es dializable. En los estudios clínicos de 2 a 7 días, el despacho de la amiodarona después de la administración intravenosa en pacientes con TV y FV osciló entre 220 y 440 ml / h / kg. La edad, el sexo, la enfermedad renal, hepática y la enfermedad (cirrosis) no tienen efectos marcados sobre la resolución de amiodarona o DEA. La insuficiencia renal no influye en la farmacocinética de la amiodarona. Después de una sola dosis intravenosa de amiodarona en pacientes cirróticos, significativamente menor C máx y los valores medios de concentración son vistos por la DEA, pero los niveles medios de amiodarona no se han modificado. Los sujetos normales mayores de 65 años de edad muestran distancias inferiores (aproximadamente 100 ml / h / kg) que los sujetos más jóvenes (alrededor de 150 ml / h / kg) y un aumento de t de aproximadamente 20 a 47 días. En pacientes con disfunción ventricular izquierda severa, la farmacocinética de la amiodarona no se alteran significativamente, pero la disposición terminal T de la DEA es prolongada. Aunque ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, hepática o anomalías cardíacas se ha definido durante el tratamiento crónico con amiodarona, una estrecha vigilancia clínica es prudente que los pacientes de edad avanzada y aquellos con disfunción ventricular izquierda severa. Después de la administración de dosis única en 12 sujetos sanos, amiodarona exhibió farmacocinética de compartimentos múltiples con una media de eliminación terminal plasma vida media aparente de 58 días (rango 15 a 142 días) para la amiodarona y 36 días (rango 14 a 75 días) para el activo metabolito (DEA). En los pacientes, después de la interrupción de la terapia oral crónica, amiodarona se ha demostrado que tienen una eliminación bifásica con una sola media reducción inicial de los niveles plasmáticos después de 2,5 a 10 días. Una fase de eliminación plasmática terminal de mucho más lento muestra una vida media del compuesto original que va desde 26 a 107 días, con una media de aproximadamente 53 días y la mayoría de los pacientes en el rango de 40 a 55 días. En ausencia de un período de dosis de carga, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio, en la administración oral constante, por lo tanto, se pueden alcanzar entre 130 y 535 días, con un promedio de 265 días. Para el metabolito, la eliminación plasmática media vida media fue de aproximadamente 61 días. Estos datos reflejan probablemente una eliminación inicial de fármaco a partir de tejido bien perfundido-(el 2,5 a 10-días fase media de vida), seguida de una fase terminal de representación de eliminación extremadamente lento de compartimentos de tejido pobremente perfundidos, tales como la grasa. La variación considerable interindividual en ambas fases de eliminación, así como la incertidumbre en cuanto a qué compartimento es crítica para el efecto del fármaco, requiere la atención a las respuestas individuales una vez que se consigue el control de la arritmia con dosis de carga, porque se determina la dosis de mantenimiento correcto, en parte, por la las tasas de eliminación. Las dosis diarias de mantenimiento de amiodarona deben basarse en las necesidades individuales del paciente (ver). La amiodarona y su metabolito tienen una transferencia transplacentaria limitado de aproximadamente 10 a 50. El fármaco de origen y de su metabolito se han detectado en la leche materna. La amiodarona es muy alta unión a proteínas (aproximadamente 96). Aunque los efectos electrofisiológicos, como prolongación de QTc, se pueden ver dentro de horas después de una dosis parenteral de amiodarona, los efectos sobre los ritmos anormales no se ven antes de 2 a 3 días y por lo general requieren de 1 a 3 semanas, incluso cuando se utiliza una dosis de carga. Puede haber un aumento continuado en vigor durante períodos más largos todavía. Hay pruebas de que el tiempo para efectuar es más corto cuando se utiliza un régimen de dosis de carga. En consonancia con la lenta tasa de eliminación, efectos antiarrítmicos persisten durante semanas o meses después de la amiodarona se interrumpe, pero el tiempo de recurrencia es variable e impredecible. En general, cuando el fármaco se reanuda después de la recurrencia de la arritmia, el control se estableció de forma relativamente rápida en comparación con la respuesta inicial, presumiblemente porque las tiendas de tejido no fueron totalmente agotado en el momento de la recidiva. 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